资深一线研发人员揭秘 生物类似药研发步步惊心

    2014年12月，CFDA颁布了《生物类似药研发与技术指导原则（征求意见稿）》；2015年3月，颁布了《生物类似药研发与技术指导原则（试行）》（以下简称“指导原则”）。在此背景下的近半年来，业界对生物类似药的关注势头一直不减，市场反响热烈，甚至在3月底CDE举行的生物类似药研发与评价专题研讨班上出现“一票难求”的景象。

　　监管部门出台此指导原则，对生物类似药的研发具有极大的指导意义。那么，企业是否就可以高枕无忧、一往无前、一窝蜂地闯进生物类似药的研发浪潮中呢？生物类似药是不是企业的蓝海呢？

　　对此笔者是比较悲观的：生物类似药的研发风险高、投入大，市场前景极不确定。

　　细究指导原则：步步惊心  虽然生物类似药有明确的靶点和清晰的作用机制，避免了原研药物研发方向的不确定性，但要保证两者的相似性，其中的难度也是非常巨大的，要有深厚的技术储备，并投入很高的成本。

　　新颁布的指导原则中有四大原则：逐步递进原则、比对原则、相似性原则和一致性原则。其中，相似性原则是生物类似药研发的终极目标，其他三个原则都是为之服务的。这四大原则概括起来就是一句话：在整个生物类似药的研发过程中，与参照药的比对贯穿始终（比对原则），研究中所采用研究方法和技术与参照药采用的应保持一致（一致性原则），药学、非临床和临床的研发是一个逐步递进的过程，只有前面取得相似性的结论，后面的研究才能继续相似性评价（逐步递进和相似性原则），真可谓步步惊心。

　　还有一个很重要的原则也需要关注：个案化原则，也就是case by case，没有一个针对所有生物制品的标准或者思路去推而广之，这也增加了研发的难度。

　　逐步递进原则不但贯穿于药学、临床前和临床研究中，而且在各个专业里也是如此。药学中，通过对不同批次原研药的研究，建立原研药的关键质量属性清单（原研厂家不可能提供，即使能查到，也需要验证），从而制定出生物类似药的工艺、生产、质量等各种参数指标和方法，建立风险评估体系及相似性评价标准。而临床研究中，首先需要进行PK比对研究，然后进行PD或者PK/PD比对研究，最后进行临床有效性研究。当然这三块研究并不是必须全部进行，需要遵循个案化原则，也许某个品种可以只做PK/PD研究，豁免后面的临床有效性研究。药理学研究的相似性评价毫无疑问是等效性设计；但临床有效性的相似性评价既可以等效性设计，也可以非劣设计。

   在某个专业的某一个步骤出现不相似，我们就有可能需要增加额外的工作去证明其相似性；如果差异很大，那么我们的研发就可能前功尽弃，先期的巨额投入恐怕就会打水漂。如果出现这种情况，是否可以重新按照新药去做呢？恐怕很难。

　　前景：巨额投入+巨大风险  一般来说，3.1的化药研发成本可能是在500万元左右，那么生物类似药呢？曾经有业内人士测算，一个生物类似药的研发成本起码是1亿元人民币，其中参照药的购买就将是一笔非常巨大的投入，占到整个成本的70%左右，甚至会出现拿着钱无法买到足够参照药的情况。当然指导原则也告诉我们“对不能在国内获得的，可以考虑其他合适的途径”，临床前研究用的参照药可以在全球各地采购，但指导原则也明确指出“临床比对试验研究用的参照药，应在我国批准注册”。

　　另外，根据注册法规，生物制品进入Ⅱ期后的临床试验用药必须是在自己的生产线上生产出来的。这就意味着进入临床后就要开始建厂房和相关生产线，进行GMP认证。这也将是一笔巨额投入。

　　生物类似药上市后的药物警戒计划，也是有别于化药仿制药的一个地方，同样需要投入比较大的成本去开展安全性和免疫原性评价。

　　当然，生物类似药也有有利的地方。如果能做好适应症外推就可以节省很多投入，这也需要在临床有效性比对研究中慎重选择适应症和研究人群。但是，适应症外推有个重要原则，就是只能外推至作用机理及靶点相同的适应症。指导原则指出，说明书的内容原则上应该与参照药相同，这一点也是有利于生物类似药的，有利于上市后的市场推广。

　　然而，生物类似药的研发风险和投入仍远远高于化药仿制药。与生物原研药相比，生物类似药的优势在于确定性；但是，由于从头到尾需要和参照药进行比对，具有不同于原研药研发的难度和风险，生物类似药的价格优势将十分有限。因此，即便在生物原研药专利到期后，生物类似药要想像化学仿制药那样以价格优势取胜，将是十分困难的。近期多篇文章分析了化药首仿的市场情况——不尽如人意，类似情况在生物类似药发生将是大概率事件。

　　生物类似药在研发销售中除了面临原研药的各种挑战外，还面临着另外一类药的挑战：对原研药一级氨基酸序列有意识做了改动，不走生物类似药路径申报和研发。其风险收益比暂时无从得知，一切都只能等待市场检验。